wawawomb | Forskning: Kvinders immunsystem lader til at spille en væsentlig rolle for gentagne graviditetstab
Artikler Om wawawomb Klinikker Encyklopædi Kontakt
App

Forskning: Kvinders immunsystem lader til at spille en væsentlig rolle for gentagne graviditetstab

På Aalborg Universitetshospital forskes der netop nu i årsagen til, at kvinder i fertilitetsbehandling oplever gentagne graviditetstab. Studiet er det første af sin slags på verdensplan, og målet er at blive klogere på immunforsvarets betydning for gentagne ufrivillige aborter.

Skrevet af:

Sara-Lisa Schuster-Rossel

Gentagne graviditetstab

30. september - 2021

På Vestdansk Center for Gentagne Graviditetstab kører et studie, der skal udforske immunsystemets rolle hos kvinder, der uforklarligt oplever gentagne spontane aborter. Vi har fået ledende overlæge Ole B. Christiansen og læge Caroline Nørgaard-Pedersen til at gøre os klogere på studiet.

Kan I fortælle os om jeres afdeling og de studier, I har i gang lige nu?

Ole: Udover behandlingsstudiet, som Caroline vil fortælle mere om, undersøger vi rutinemæssigt koncentrationen af det æggehvidestof i blodet, der hedder mannose-bindende lektin (MBL), og vi udfører bestemmelse af de såkaldte HLA-DR vævstyper hos vores patienter.

Begge faktorer har vigtige funktioner i immunsystemet. I flere tidligere forskningsprojekter har vi fundet ud af, at en lav koncentration af MBL øger risikoen for at få gentagne ufrivillige aborter. Derudover ser tilstedeværelse af bestemte HLA-DR vævstyper hos kvinder med gentagne aborter ud til at øge risikoen for en ny abort, specielt, hvis de har haft gentagne aborter efter fødsel af en dreng. Lavt MBL er arveligt bestemt, og HLA-DR vævstyperne er også arvelige faktorer, så dem kan man ikke ændre på.

Vestdansk Center for

Gentagne Ufrivillige Aborter

Har eksisteret siden 2017 og er lokaliseret
på Aalborg Universitetshospital. Det ledes
af professor, overlæge, dr. med. Ole B.
Christiansen, der har mange års erfaring i
udredning og behandling af kvinder med
gentagne ufrivillige aborter. Siden 2019 har
læge og PhD-studerende Caroline Nørgaard-
Pedersen været en del af afdelingen.

Sammenhængen mellem lavt MBL, bestemte HLA-DR vævstyper og gentagne aborter støtter teorien om, at mange – måske endda de fleste tilfælde af gentagne ufrivillige aborter – har baggrund i immunsystemet. Ved at se efter tilstedeværelse af disse arvelige faktorer

kan vi måske udpege en patientgruppe, der har specielt gavn af de immunologiske behandlinger, som vi tester på Centret.

Caroline: Det primære formål med mit Ph.D.-projekt er at udforske immunforsvarets betydning for gentagne ufrivillige aborter.

Det er både forskning i at identificere nogle faktorer, som vi kan bruge til at genkende de patienter, hvor immunforsvaret er en medvirkende årsag til aborterne, og så er det gennemførelse af et lægemiddelforsøg.
Det lægemiddelforsøg, som vi aktuelt har kørende på afdelingen, er et såkaldt dobbeltblindet placebokontrolleret lodtrækningsforsøg (RCT). Det betyder, at det ved lodtrækning bestemmes, om den enkelte forsøgsdeltager modtager den aktive behandling eller en inaktiv (placebo) behandling.

Både forsøgsdeltagerne og lægerne er uvidende om, hvilken af de to behandlinger der gives til den enkelte forsøgsdeltager. Det er kun Sygehusapoteket, som kender fordelingen, indtil forsøget er gennemført.

Den aktive behandling består af infusion med immunglobulin (antistoffer fra bloddonorer) og prednisolon-tabletter også kaldet binyrebarkhormon, mens placebo-behandlingen består af infusion med et protein som produceres af leveren og findes i blodet, også kaldet humant albumin, samt kalktabletter.

Både immunglobulin og prednisolon er kendte lægemidler, som benyttes til at behandle andre sygdomme, der skyldes et fejlreagerende immunforsvar, og vi har stor erfaring med behandlingen efter at have brugt medicinen gennem flere år.

Vi tester denne behandling, da tidligere forskningsresultater tyder på, at forstyrrelser i immunsystemet spiller en væsentlig rolle hos kvinder, der uforklarligt oplever gentagne graviditetstab. Derudover har tidligere forskning antydet, at behandlingen har en gavnlig effekt, og det forsøger vi nu at be- eller afkræfte med et RCT-studie.

Det primære formål er altså at se, om chancen for graviditet og fødsel er højere hos dem, som modtager den aktive behandling end den inaktive.

Derudover tager vi også nogle blodprøver undervejs, som skal analyseres for at se, om der er immunologiske faktorer, der kan hjælpe os til at genkende, hvilke patienter som har gavn af behandlingen, og hvordan behandlingen påvirker immunforsvaret.

Forsøget er for kvinder under 41 år, som har minimum to ufrivillige aborter i graviditeter opnået ved ægoplægning ved fertilitetsbehandling, og som afventer nyt forsøg på deres fertilitetsklinik. Kvinder, som kun har graviditetstab efter naturligt opnået graviditet kan således ikke deltage.

Derudover må kvinderne ikke tidligere have fået immunglobulin, have et BMI over 35, have et lavt stofskifte eller andre specifikke kriterier, som vi gennemgår med patienten under hendes udredning i ambulatoriet.

Ole: Der gennemføres på verdensplan meget få placebo-kontrollerede RCTs, når det kommer til behandling af gentagne aborter. En forklaring er, at det uden samarbejde med et medicinalfirma (ingen af disse har været interesseret i at deltage i projektet), er et kæmpe arbejde at planlægge og gennemføre et sådant forsøg: finansieringen skal først være på plads gennem private og offentlige fonde, og der har forskning i gentagne aborter desværre ikke nogen høj prioritet.

Hvorfor behandles kvinderne med immunglobulin og prednisolon? Hvad gør de behandlinger helt konkret?

Caroline: Prednisolon og immunglobulin virker begge ved at modulere immunforsvaret, men på meget forskellige måder.

Prednisolon kan dæmpe et sygeligt immunforsvar, som er overaktivt og reagerer uhensigtsmæssigt overfor ”fredelige” molekyler såsom proteiner (æggehvidestoffer) på overfladen af egne celler. Det bruges ofte til patienter med gigt, som er kendetegnet ved et overaktivt immunforsvar, der angriber kroppens eget væv.

Immunglobulin er antistoffer, og de antistoffer, som vi selv producerer, binder til molekyler – oftest fremmede molekyler (proteiner eller lignende) på overfladen af fremmede celler – for at destruere dem.

Når vi giver antistoffer, som er oprenset fra danske bloddonorer, så kan det forhindre kroppen i at danne antistof mod det fremmede molekyle, hvormed det ikke bliver angrebet. Dette er eksempelvis det, man gør, når man giver en injektion til rhesusnegative mødre, som har født et rhesuspositivt barn, hvilket medfører, at hun ikke danner antistoffer mod et foster i næstkommende graviditet, som også er rhesuspositivt.

Immunglobulin kan også gives til patienter med visse immundefekter, så de bedre kan bekæmpe infektioner. Det kan således skabe balance i immunforsvaret og hjælpe det med ikke at påbegynde et uhensigtsmæssigt angreb mod fremmede celler fra for eksempel et foster.

Således forsøger vi at ramme de fleste mekanismer i immunforsvaret, som aktiveres af fremmede celler (herunder fosteret), og det ønsker vi at gøre, da vi på nuværende tidspunkt ikke præcis ved, hvilke mekanismer i immunforsvaret der er involveret i sygdomsmekanismen ved gentagne aborter.

Man kan sige, at vi forsøger at helgardere os, fordi vi prøver at hindre flere af immunforsvarets angrebsmekanismer, så uanset hvilken mekanisme, der er involveret i gentagne aborter, så virker den ikke ved næste graviditet.

Vi giver begge lægemidler i en lav dosis, da patienten ikke skal blive immunkompromitteret; altså få et dårligere immunforsvar overfor virus og bakterier. Håbet er altså, at behandlingen skaber balance i patientens immunforsvar, så det hverken reagerer for lidt eller for meget, når patienten bliver gravid.

Hvor er jeres forskning lige nu – og hvor håber I at bevæge jer hen i løbet af det næste års tid, hvor studiet løber?

Caroline: Vi håber, at vores forskning kan gøre os klogere på, hvorfor nogle kvinder oplever gentagne ufrivillige graviditetstab.

Det er vigtigt at vide hvorfor, da en behandling kun virker, hvis den retter op på ”fejlen”.

Hos nogle patienter er årsagen en hormonel forstyrrelse, en øget størkningstendens i blodet eller en kromosomfejl, og hos nogle andre er det muligvis en forstyrrelse i immunforsvaret. Er årsagen til de gentagne graviditetstab hos en patient således ikke en forstyrrelse af immunforsvaret, så skal vi ikke bruge tid og penge på den behandling. Den medicinske behandling vil for eksempel slet ikke hjælpe, hvis patienten bærer på en kromosomfejl. Denne patient kan i stedet tilbydes ægsortering på en fertilitetsklinik.

Problemet lige nu er, at vi kun hos ca. 50% af kvinder med gentagne ufrivillige graviditetstab kan finde et fingerpeg om årsagen i vores udredning af patienten. Det efterlader os med ca. 50%, hvor vi ikke finder en mulig årsag.

Derudover er det formentligt et sammenspil af flere risikofaktorer, som er årsag til de gentagne graviditetstab. Og selv når vi tror, at vi kender årsagen, behandler den, og patienten alligevel har endnu en ufrivillig abort, så ved vi sjældent, om denne abort var på grund af en kromosomfejl (den hyppigste årsag til spontan abort), som gjorde, at fosteret ikke var levedygtigt, eller om det skyldtes, at vores behandling var utilstrækkelig.

Det lykkes desværre sjældent at undersøge væv fra tidlige aborter for kromosomfejl af forskellige årsager. Når vi ikke kender årsagen til tidligere aborter, vanskeliggør det rådgivning og behandling af denne patientgruppe.

Med vores forskning håber vi på, at vi kan blive bedre til at identificere de patienter, hvor immunforsvaret medvirker til tilstanden og således kræver immun-modulerende behandling, og at vi kan bekræfte, at behandling med immunglobulin og prednisolon har evnen til at kontrollere immunforsvaret, så det ikke reagerer uhensigtsmæssigt, næste gang kvinden bliver gravid med et foster uden kromosomfejl.

Hvis vi bliver i stand til bedre at finde årsagen hos den enkelte, så bliver vi også bedre til at tilbyde den rette behandling. Det vil bidrage til, at vores patienter skal gennemgå færre graviditetstab. Dette er vores største håb, da vi tydeligt kan se, hvor stor en betydning dette har på vores patienters hverdag og generelle velbefindende.

Ole: Sat på spidsen findes der praktisk taget ikke en eneste behandling af gentagne aborter, som er godt dokumenteret i RCTs. Gang på gang, når et RCT er afsluttet, viser det sig, at en behandling, som man troede på i årevis, ikke var effektiv og nogle gange sågar skadelig.

Det har således vist sig, at kirurgisk fjernelse af en skillevæg i livmoderen, behandling med stofskiftehormon eller børnemagnyl etc. ikke har effekt. Det skal ikke få os til at tabe modet, men i stedet prøve at designe større og bedre RCTs.

Uden resultater fra RCTs er vi fuldstændig på Herrens mark og ved ikke, om vi gør mere skade end gavn.

Heldigvis har vores patienter fuld forståelse for dette, og langt de fleste indvilliger i at deltage i vores blindede forsøg, også selvom de har været igennem et utal af graviditetstab.

Hvad er “succeskriterierne” for et studie som RCT-studiet? Hvornår har I nået “målet”, hvis der er et?

Caroline: I alt skal vi have 74 forsøgsdeltagere. Vi er allerede godt i gang med forsøget, og vi håber at få alle inkluderet inden udgangen af 2022. Når alle har gennemført forsøget, så kan vi fortælle de enkelte patienter, hvilken behandling de fik i forsøget, og vi kan begynde at regne på, om der er større chance for graviditet og fødsel hos patienter, som fik den aktive behandling, end hos patienter som fik placebo.

Vi følger patienterne, til de har født, da vi også vil lave en opgørelse over, hvor mange i hver gruppe der oplever bivirkninger, og om der ses en effekt på graviditetsudfaldet – herunder for tidlig fødsel, lav fødselsvægt og andre graviditetskomplikationer.

Når de endelige resultater er på plads, vil de blive delt med resten af verden både i videnskabelige artikler og med patientorganisationer for gentagne graviditetstab. Vi tror på, at vores patienter har stor gavn af at forstå, hvad der kan være årsag til deres gentagne graviditetstab, og at der er mulighed for behandling.

Vi ser flere patienter, som bebrejder sig selv og stiller spørgsmålstegn ved deres krop, og det ønsker vi ikke. Det er også derfor, vi gerne deler vores viden med vores patienter, og vi spreder budskabet om, at der er hjælp at hente hos os, i artikler som denne.

På hvilken måde adskiller jeres forskning sig fra tidligere forskning eller lignende studier i udlandet?

Ole: Vores studie er på verdensplan det første dobbeltblindede RCT, som tester behandling med kombinationen af immunglobulin og prednisolon til kvinder med gentagne graviditetstab efter fertilitetsbehandling såsom IVF og IVF med mikroinsemination (ICSI).

Det er en tiltagende stor gruppe af patienter, og denne gruppe kvinder er på en måde dobbelt ramt:

De kan kun blive gravide efter en dyr fertilitetsbehandling, som hyppigt har betydelige bivirkninger, og når de endeligt bliver gravide og får håb om et barn, mister de graviditeten efter kort tid.

Har I har andre aspekter af studiet eller jeres arbejde generelt, som vi ikke har spurgt til?

Ole: Der har gennem de senere år været tiltagende fokus på sædkvaliteten som medvirkende årsag til gentagne graviditetstab. Blandt andet har nogle undersøgelser fundet en øget hyppighed af skader i arvematerialet (DNA) i sædcellerne hos mænd fra par med abort efter fertilitetsbehandling eller par med gentagne aborter.

Vi har på Centret gennemført et mindre forskningsstudie, som ikke kunne vise, at faktorer i sæden (oxidativt stress og DNA-skader) hos mænd fra par med gentagne graviditetstab adskilte sig fra mænd, der havde fået børn uden problemer. Vel at mærke drejede det sig om par, som ikke havde noget samtidigt problem med at blive gravide.

Vil du tilmelde dig?

Hvis du efter at have læst dette ønsker at vide mere, så kan du læse hele deltagerinformationen på her.

Vestdansk Center for Gentagne Graviditetstab modtager lige nu henvisninger på kvinder med ”kun” 2 ufrivillige aborter, hvis de opfylder de nævnte kriterier og har et ønske om at deltage i forsøget. Hvis det viser sig, at du ikke opfylder alle kriterierne alligevel, eller hvis du ikke bliver gravid eller aborterer i forsøget, så fortsætter centret med at hjælpe dig efter forsøget. Du kan henvises af egen læge, gynækolog eller fertilitetsklinik.

Hvis du kunne tænke dig at høre mere om RCT-studiet, har Caroline og Ole gæstet podcasten “Venterummet” – afsnittet udkommer til oktober.

Vil du læse mere om emnet?

Gentagne graviditetstab

Forsker: "De fleste trøstes med, at det er naturens kvalitetskontrol"

Graviditetstab er relativt normalt og op mod 25% af danske kvinder vil opleve et graviditetstab i løbet af deres liv. Men 1-2% vil opleve gentagne graviditetstab. Hvad betyder det for kvinderne?

06. maj - 2021